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100億美元市場,NASH藥物有望成為醫藥投資的下一個風口?

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導讀:NASH藥物有望成為醫藥投資的下一個風口。

2023年9月14日,MadrigalPharmaceuticals(新泰醫藥)宣布FDA已接受Resmetirom治療NASH成人患者的新藥申請,并授予優先審評資格。FDA預計于2024年3月14日前完成審評。MadrigalPharmaceuticals已于7月完成向FDA滾動提交Resmetirom治療NASH的新藥申請。Resmetirom有望成為首款獲批上市的NASH治療藥物。

NASH藥物有望成為醫藥投資的下一個風口。一方面,NASH患病人群龐大,預計到2025年全球NASH患者人群達4.1億人,到2030年NASH患者達4.8億人。國內2025年NASH患者預計達4600萬人,到2030年達5550萬人;另一方面,NASH領域尚無治療藥物獲批上市,吉利德、輝瑞、諾華等MNC相繼失敗于NASH藥物的研發。巨大的市場和未滿足的臨床需求,極易誕生下一個重磅炸彈藥物,鑒于此,NASH藥物的研發萬眾期待。

放眼2023年,NASH領域先后經歷了奧貝膽酸的上市受阻,以及Resmetirom成功NDA。2023年NASH領域還有哪些看點,值得關注,本文將拋磚引玉。

Resmetirom向FDA遞交上市申請

Resmetirom(MGL-3196)是MadrigalPharmaceuticals旗下一款甲狀腺激素受體(THR)-β抑制劑,有望成為全球首款獲批上市的NASH藥物。甲狀腺激素通過激活肝細胞中的β受體,在肝功能中發揮核心作用,影響從血清膽固醇和甘油三酯水平,到肝臟中脂肪病理性積聚等一系列健康參數。

2022年12月,MadrigalPharmaceutical宣布Resmetirom治療Ⅲ期臨床MAESTRO-NASH達到主要終點和關鍵次要臨床。52周的肝活檢數據表明,相比安慰劑,每日口服80mg或100mg的resmetirom治療NASH和肝纖維化兩個主要終點均達到,其中:

1)NASH方面,NAS評分改善≥2且纖維化無惡化的患者比例為26%(80mg)和30%(100mg),顯著優于安慰劑組10%;

2)肝纖維化方面,評分改善≥1級且NAS無惡化的患者比例為24%(80mg)和26%(100mg),顯著優于安慰劑組14%。同時實現多個次要終點,安全耐受性良好。

從療效的角度,無論是對NASH抑或肝纖維化的改善,Resmetirom均較安慰劑取得了顯著的治療優勢。疊加良好的安全性,Resmetirom有望成為全球首款獲批上市的NASH治療藥物。


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ResmetiromⅢ期主要終點
圖片來源:MadrigalPharmaceuticals


奧貝膽酸二次上市失敗
Intercept停止NASH領域投資

奧貝膽酸(OCA)一度被認為是NASH領域首個誕生的藥物,然而二次上市重蹈失敗覆轍。奧貝膽酸是一種法尼酯X受體(FXR)激動劑,2016年5月首獲FDA批準治療原發?性膽汁性膽管炎。實際上,奧貝膽酸首個NDA于2020年6月被FDA拒絕,與安慰劑相比,奧貝膽酸只有高劑量組達到改善一級纖維化患者比例這個終點,但高劑量組有51%患者出現皮膚瘙癢、9%患者因此退出試驗。

Intercept沒有放棄,2022年7月,Intercept公司公布了奧貝膽酸治療NASH關鍵3期試驗的新中期分析積極結果。這次新的中期分析總共包含了931位病患,ITT人群的中期分析結果顯示,在隨機分配每天服用1次25mg奧貝膽酸的病患中,有22.4%達到試驗主要終點,亦在第18個月時,其纖維化程度至少改善一個階段且NASH情況沒有惡化。與此同時,只有9.6%的安慰劑組病患達成這一指標(p<0.0001)。

盡管25mg組實現了統計學差異,但10mg奧貝膽酸組的數據與安慰劑組并沒有統計學差異。且25mg組又一次錯過了NASH情況改善且肝纖維化程度沒有惡化的終點。此外,奧貝膽酸嚴重瘙癢的副作用依然明顯,25mg組和10mg組以及安慰劑組瘙癢的發生率分別為55%、33%和24%,瘙癢的發生與藥物劑量呈現相關性。鑒于此,在2023年5月19日,專家會認為25mg奧貝膽酸對肝纖維化2~3級NASH患者的風險大于益處。6月22日,Intercept宣布收到FDA的完整回應函,公司決定停止所有NASH領域所有投資。


2023年NASH領域潛力藥物


除了Resmetirom外,2023年多款NASH藥物值得期待,涉及的藥物包括Efruxifermin和ASC40等。

(1)Efruxifermin(EFX)是AkeroTherapeutics旗下一款Fc-FGF21融合蛋白。2022年9月13日,AkeroTherapeutics宣布Efruxifermin的2b期研究(HARMONY)達到主要終點,

在50mg和28mg組中,分別有41%和39%的患者接受24周Efruxifermin治療后,至少經歷了1級肝纖維化的改善,同時沒有NASH的惡化,而安慰劑組的僅有20%的受試者經歷了肝纖維化的改善,具有顯著性差異。試驗同時達到了次要終點,76%和47%的受試者接受Efruxifermin治療后,實現了NASH的改善,并且無纖維化的惡化,安慰劑組僅15%。同時,41%和29%接受50mg和28mg的受試者達到了兩個指標的改善(即NASH緩解以及肝纖維化改善≥1級),安慰劑組僅5%。

總的來看,HARMONY研究結果是目前NASH治療中療效最強勁的,Efruxifermin有望成為NASH領域的BIC藥物。AkeroTherapeutics計劃于2023Q4披露Efruxifermin在F4級纖維化中的Ⅱb期肝穿數據。

(2)ASC40是SagimetBiosciences和歌禮制藥旗下一款每日一次的口服小分子脂肪酸合成酶(FASN)抑制劑,FASN是非酒精性脂肪性肝炎患者中脂肪的新生通路中關鍵酶,FASN主要負責合成多余脂肪,并激活NASH患者的纖維化和炎癥機制。

在2022AASLD上,SagimetBioscience宣布ASC40(Denifanstat)治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者2b期臨床試驗(FASCINATE-2)取得積極期中數據。數據顯示,NASH各項關鍵標志物有統計學意義上的顯著減少,包括肝臟脂肪含量、炎癥和纖維化標志物,這進一步驗證了早期研究中觀察到的結果。

ASC40目前正有序開展在給藥第52周進行的最終評估,全部患者的活檢評估預計于2023年底完成。主要療效終點包括NAFLD活動評分(NAS)的組織學(肝穿活檢)改善且纖維化無惡化,或脂肪性肝炎緩解且纖維化無惡化;次要終點檢測炎癥、纖維化和肝損傷等生物標志物。


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ASC40Ⅱ期中期分析結果
圖片來源:歌禮制藥


小結


目前,FDA、EMA以及NMPA均未批準任何一款針對NASH的藥物上市,NASH治療仍然空白。此外,NASH患者人群龐大,作為一種慢性病,須長期甚至終生服藥,市場空間巨大。鑒于Ⅲ期的優異數據,Resmetirom的NDA有望誕生首款NASH藥物。放眼2023年,AkeroTherapeutics的Efruxifermin有望于四季度披露在F4級纖維化中的Ⅱb期肝穿數據,歌禮制藥的ASC40將讀出肝穿數據。NASH藥物研發,雖道阻且長,但必定終聞花香。


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