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國內PCSK9抑制劑研發企業分析

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降血脂藥可選藥物有很多,其中他汀類藥物是臨床首選的藥物。但相當一部分患者接受他汀類藥物治療后LDL-C不能達標或者不能耐受他汀的不良反應,心血管殘余風險仍然很高。新型可注射降脂生物制劑PCSK9抑制劑的問世,讓降血脂藥研發領域迎來新的突破。

目前,歐洲EMA和美國FDA已批準阿利西尤單抗(Alirocumab)、依洛尤單抗(Evolocumab)、諾華(Inclisiran)三種注射型PCSK9抑制劑上市。自2018年首個PCSK9抑制劑在國內上市至今,PCSK9抑制劑均是外研藥物的天下,近日,首款國產自研PCSK-9抑制劑獲批上市,終于打破進口壟斷,一個全新的國產減脂藥物時代即將來臨。


降脂65%,信達生物搶位成功


8月16日,信達生物自主研發的PCSK-9抑制劑信必樂?(托萊西單抗注射液)獲得NMPA批準上市,用于治療原發性高膽固醇血癥(包括雜合子型家族性和非家族性高膽固醇血癥)和混合型血脂異常。


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圖片來源:信達生物官網


托萊西單抗能特異性結合PCSK-9分子,通過減少PCSK-9介導的低密度脂蛋白受體(LDLR)內吞來增加LDLR水平,進而促進LDL-C在肝臟內的降解,降低血漿中LDL-C,治療高脂血癥,降低心血管疾病風險。

托萊西單抗是國內率先開展長期、大規模、隨機雙盲三期臨床研究的PCSK-9抑制劑,根據公開信息,早在2017年2月信達生物就提交了托萊西單抗的首個臨床申請,之后陸續開展CREDIT-2、CREDIT-1和CREDIT-4多項臨床研究,均成功達到主要終點,并于2022年6月向NMPA提交新藥上市申請,如今經歷六年半時間,終于獲批上市。

此次獲批也是基于托萊西單抗三項III期臨床試驗(CREDIT-1、CREDIT-2和CREDIT-4)的研究結果:與安慰劑相比,信必樂可降低LDL-C水平約57%~65%,且可維持長期治療療效,長間隔給藥(每6周一次);此外,托萊西單抗還可明顯降低總膽固醇、非高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B及脂蛋白a水平。

托萊西單抗的降脂達標率高,整體安全性良好,且與目前已上的PCSK9抑制劑的不良反應相近,助力信達在恒瑞醫藥、康方生物、君實生物等多家同靶點的企業的首款國產PCSK9抑制劑搶位戰中脫穎而出,成為國內首款獲批的自主研發的PCSK-9單抗,也是實至名歸。


降脂后起新秀—PCSK9抑制劑


降血脂藥是通過阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收,促進膽酸或膽固醇隨糞便排出,激活脂蛋白代謝,促進TG的水解,從而降低血漿TG或TC含量水平的藥品。

降血脂藥發展最早可以追溯至20世紀初期,距今已有100多年的歷史。臨床上可供選用的降脂藥物有許多種類,主要包括為他汀類藥物、貝斯特類藥物、煙酸類藥物、膽汁螯合劑、PCSK9(前蛋白轉化酶枯草溶菌素9型)抑制劑等類別。


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常用降脂藥類型,圖片來源:頭豹研究院


其中,他汀類藥物是目前降脂藥領域的主流用藥,他汀類藥物降脂的機制主要通過抑制HMG-CoA還原酶,減少肝臟膽固醇(包括低密度脂蛋白)的合成,以實現降低膽固醇的作用。但是越來越多的臨床實踐表明,他汀類藥物在治療動脈粥樣硬化中存在一些問題,包括單用他汀治療LDL-C達標率不高、他汀加倍劑量降脂療效有限、他汀不耐受、家族性高膽固醇血癥降膽固醇困難等。

2015年,首個PCSK9抑制劑作為解決他汀類藥物的一系列臨床難題的更安全、強效的新型降脂藥物應運而生,且一上市就備受青睞。PCSK9是由PCSK9基因編碼的絲氨酸蛋白酶,主要由肝臟產生。PCSK9與肝細胞表面的LDL-R結合,形成LDL-C和LDL-R-PCSK9復合物,此復合物將在溶酶體內被一起降解,包括LDL-R,這樣就減少了LDL-R的再循環。PCSK9抗體能干擾PCSK9與LDL-R的結合,增加LDL-R的再循環,從而清除更多的LDL-C。


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PCSK—9抑制劑作用機制,圖片來源:中國醫學論壇報


因此,相較于汀類等傳統降血脂藥物,PCSK9抑制劑在實際應用中具備諸多優勢:可以大幅減輕低密度膽固醇(LDL)水平,提供更佳療效;部分患者他汀類藥物不耐受,可選擇PCSK9抑制劑為替代方案;PCSK9抑制劑降低心血管疾病風險的能力和較低的肝腎毒性風險,通過抑制NF-kB通道,減少血栓、炎癥、血管內皮細胞激活等急性冠狀動脈綜合征風險,安全性好、不良反應少,為降脂藥行業帶來了新的動力。

PCSK9抑制劑是人類當之無愧的降脂新武器,可以說它的出現,是對他汀為王時代最的挑戰。當下,隨著一款又一款新藥的問世,PCSK9抑制劑在全球范圍內迎來高速發展期。


打破進口壟斷,國產爆發期將至


根據《中國心血管健康與疾病報告(2021)》,中國成人血脂異??傮w患病率高達40.4%,并呈上升趨勢;降低LDL-C水平可顯著減少動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD)的發病及死亡危險。但目前國內治療率尚不理想,基于國內外血脂異常管理指南對PCSK9抑制劑強效降低LDL-C水平的使用推薦,PCSK9抑制劑具備廣闊的潛在市場空間。

據沙利文數據,2019年中國PCSK9抑制劑市場規模約為0.3億元,隨著PCSK9抑制劑滲透率逐步提升,2023年中國市場有望突破10億元,2030年預計可達90億元。

截至目前,除剛獲批的信達生物的信必樂,全球還有3款PCSK9抑制劑獲批上市,分別是安進的依洛尤單抗注射液、賽諾菲的阿利西尤單抗注射液和諾華Inclisiran。安進的依洛尤單抗和賽諾菲的阿利西尤單抗分別于2018年7月和2019年12月在中國獲批上市。

其中,作為PCSK9抑制劑市場的先行者,安進的依洛尤單抗在全球降脂市場如魚得水。2021年,全球PCSK9藥物銷量大幅增長,創收規模達15.5億美元,其中依洛尤單抗銷售額11.17億美元,成為“重磅炸彈”級藥物,2022年,依洛尤單抗持續增長至12.96億美元,獨占超約70%的市場份額。

依洛尤單抗在國內上市后,也表現出強勁增長勢頭,2019年國內實體藥店銷售額5014萬元,此后銷售一路猛漲,2020年和2021年銷售額增幅分別為180.6%和146.4%,2021年銷售額達到近3.5億元,2022年銷售額突破4億元。

阿利西尤單抗在國內剛上市時銷售并沒有依洛尤單抗亮眼,2020年國內實體藥店銷售額僅為7249萬元,但是2021年進入國家醫保之后,快速放量,2021年實現了1.7億元銷售額,2022年中國公立醫療機構終端依洛尤單抗銷售額持續擴增,一舉突破2億元。

可以說,從2018年至今,國內PCSK9抑制劑市場被安進和賽諾菲壟斷。隨著PCSK9抑制劑市場規模的不斷擴增,國內PCSK9抑制劑賽道早就被聚集了眾多玩家,據不完全統計,關于PCSK9靶向新藥的在研項目已經有超15個。

雖然信達生物摘得國產首款頭銜,但是“前”有安進和賽諾菲已率先搶占市場,且二者的兩款PCSK9抑制劑均已進入醫保,未來將進一步爭奪更多市場份額,“后”有分別來自君實生物、康方生物、恒瑞醫藥的3款PCSK9單抗目前也已經提交NDA申請,據悉,君實生物的JS002上市申請于2023年4月獲得受,恒瑞醫藥的瑞卡西單抗、康方生物的伊努西單抗的上市申請都是于2023年6月獲受理,離上市均只有一步之遙。

值得注意的是,諾華也看上了中國降脂市場,其小干擾RNA(siRNA)藥物Inclisiran于2022年年底在國內申報上市。


國內已上市及NDA階段PCSK9抑制劑


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圖片來源:公開數據整理


此外,西威埃醫藥的口服小分子PCSK9抑制劑CVI-LM001、天廣實生物的PCSK9單抗MIL86也已在2期臨床階段。

總之,信達生物面臨的是前后猛虎,后有追兵的處境,未來競爭勢必不輕松,但隨著信必樂的到來,國內進口PCSK9抑制劑的壟斷局面已被打破,未來一兩年,國內將至降脂藥物市場將迎來一場國產PCSK9抑制劑的洗禮,我們期待PCSK9抑制劑國產新時代的到來。


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