服務熱線:400-8098-313
禮來自免療法研發布局分析

閱讀量:0

導讀:自免是一個很大的疾病領域,全球各大藥企紛紛布局,禮來也不甘示弱。

自身免疫疾病是以局部或全身性異常炎癥免疫反應為特征的炎癥免疫性疾病,全球患者人群和藥物規模都在增加,成為僅次于腫瘤的研發熱門領域,藥物研發數量上中國位列全球第二梯隊。其中,TNFα、JAK、IL-23和IL-6R等為自身免疫性疾病領域較為熱門且成熟的靶點。

禮來在自免領域也有諸多布局,靶點涉及JAK、IL-17和IL-23等。不僅有獲批上市的口服JAK1/2抑制劑巴瑞替尼(Olumiant/Baricitinib)、IL-17單抗依奇珠單抗(Ixekizumab,Taltz)和米吉珠單抗(Mirikizumab),也有臨床在研的lebrikizumab藥物等,涉及類風濕性關節炎、嚴重斑禿、中重度特應性皮炎、銀屑病等自身免疫疾病。

巴瑞替尼于2021年銷售額首次超過十億美元大關,銷售額高達11.15億美元,然而2022年,巴瑞替尼全球銷售額下滑26%至8.3億美元。依奇珠單抗自上市以來銷售額穩步上升,2021年收入22.13億美元,2022年銷售額同比增加12%,達到24.82美元。Mirikizumab于今年在日本批準上市,但是被FDA拒絕批準,正在拓展其在兒童免疫疾病中的應用,有望開拓患者人群。

IL-12、IL-23和JAK-STAT信號通路


白細胞介素12(IL-12)和白細胞介素23(IL-23)是IL-12家族中的成員,由巨噬細胞、中性粒細胞和樹突狀細胞響應微生物和非微生物刺激產生的一種參與炎癥過程的細胞因子,被認為與許多慢性免疫介導疾病有關。

IL-23由α和β亞基組成,由IL-23p19和IL-12p40兩個亞基通過二硫鍵連接形成的異源二聚體細胞因子,其中IL-12與IL-23共享p40亞基。禮來有一款靶向IL-23p19亞基的獲批上市的藥物米吉珠單抗(Mirikizumab)。

IL-12R和IL-23R都與JAK成員JAK2和TYK2相互作用,激活JAK-STAT家族成員介導受體的特異性信號[1]。


1.png

圖1.IL-12、IL-23和JAK-STAT信號通路


Janus激酶(JAK)是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶,由七個同源結構域(JH)組成,包括JAK1-3和TYK2四個成員[2],其中JAK1、JAK3更多負責免疫調節,而JAK2主要與紅細胞和血小板的生成相關。JAK激酶介導的JAK-STAT通路是人體最重要的炎癥通路之一,與多項自身免疫性疾病的發病相關,如類風濕關節炎、銀屑病和炎癥性腸病等。禮來在JAK領域有一款獲批上市的藥物巴瑞替尼(Baricitinib)。


2.png

圖2.JAK激酶成員、抑制劑以及介導的信號通路


靶向IL-23p19亞基藥物Mirikizumab


目前全球有5款靶向IL-23新藥獲批上市,分別是強生的古塞奇尤單抗(Guselkumab,靶點IL-23p19)和烏司奴單抗(Ustekinumab,靶點IL12/23p40)、康哲藥業引進的替瑞奇珠單抗(IL23p19)、艾伯維和勃林格殷格翰的利生奇珠單抗(risankizumab,靶點IL23p19)以及禮來的米吉珠單抗(Mirikizumab,靶點IL-23p19),其中古塞奇尤單抗、烏司奴單抗以及替瑞奇珠單抗在國內獲批上市。

Mirikizumab是由禮來研發靶向結合IL-23的p19亞基的一種人源化IgG4單抗,于2023年3月在日本獲批用于對常規治療或療法反應不足的中度至重度潰瘍性結腸炎患者的誘導和維持治療,并且是首個獲批用于該適應證的IL-23p19抑制劑,但是4月13日FDA因對mirikizumab的擬生產制造過程存在一些疑問拒絕了mirikizumab用于治療中重度潰瘍性結腸炎的上市。

早在2020年6月10日,mirikizumab的新藥進口注冊已經被中國國家藥監局藥品審評中心(CDE)受理。今年5月5日,CDE官網最新公示,禮來遞交了IL-23p19抑制劑mirikizumab的補充申請,用于維持治療潰瘍性結腸炎。

此前,mirikizumab在中重度潰瘍性結腸炎患者中進行兩項的3期LUCENT1和LUCENT-2誘導研究獲得了積極結果。

LUCENT1試驗中mirikizumab治療12周達到臨床緩解主要終點以及mirikizumab也達到降低腸道緊迫感、臨床響應、內窺鏡緩解、癥狀緩解以及內窺鏡組織學炎癥等所有關鍵次要終點。

在LUCENT-2研究中,對LUCENT-1受試者進行了為期一年的隨訪,結果表明:近半數(n=182/365)患者在接受mirikizumab維持治療一年時獲得臨床緩解,而安慰劑組為(n=45/179,p<0.001)。

在靶向IL23藥物中,烏司奴單抗處于一騎絕塵的地位,作為全球首個全人源“雙靶向”IL-12和IL-23抑制劑,烏司奴單抗自推出后,安全良好的療效和廣大的市場需求賦予了其強勁的銷售增速,遠超同行業競品。2022年,全球烏司奴單抗營收達到97.23億美元,相較于2021年的91億美元,增長了6%。2023年第一季度,該產品銷售額為24.44億美元,同比增長6.8%。Mirikizumab的上市時間遠晚于烏司奴單抗和其他IL-23抑制劑,這可能會對其使用率產生影響。

Mirikizumab也在探索在兒童潰瘍性結腸炎或克羅恩病患者中的研究(NCT05509777、NCT05784246、NCT04844606)(圖3),可能獲批用于治療兒科人群,即擴展患者人群,這也使得mirikizumab不同于其他同類競品,填補了該患者人群可用靶向治療藥物有限這一空白。除此之外,也在進行一些成人患者中的研究(圖3)。


3.png

圖3.Mirikizumab的臨床試驗(數據來源于clinicaltrials.gov數據庫)


口服JAK1/2選擇性抑制劑巴瑞替尼


巴瑞替尼是由Incyte開發的一種口服JAK1/2抑制劑,可阻斷一種或多種JAK激酶家族成員的活性,從而抑制激活炎癥的途徑。2009年12月,禮來與Incyte達成合作開發和商業化該產品的協議,獲得全球獨占專利,交易總額高達7.55億美元,包括9000萬美元首付款和最高6.65億美元里程金。

巴瑞替尼最早于2017年在歐盟和英國上市,獲批適應癥為類風濕關節炎,后又于2018年獲得FDA批準被用于治療某些患有中度至重度活動性類風濕關節炎的成年患者,2019年6月,巴瑞替尼2mg片劑(商品名艾樂明)被NMPA批準上市,用于治療成人中重度活動性類風濕關節炎。

2022年6月13日,FDA批準了巴瑞替尼口服片劑用于治療患有嚴重斑禿的成年患者,此次獲批是FDA首次批準斑禿的全身療法(即治療全身而非特定部位),2023年3月,巴瑞替尼被NMPA批準,用于治療成人重度斑禿。

總的來說,目前FDA已批準巴瑞替尼用于類風濕性關節炎、嚴重斑禿、中重度特應性皮炎、成人新冠中度和重度患者的治療,NMPA只批準了類風濕性關節炎和嚴重斑禿兩種適應癥。

近期,在第25屆世界皮膚科大會(WCD)上,幾項評估巴瑞替尼單藥或聯合外用糖皮質激素(TCS)治療對特應性皮炎(AD)患者瘙癢的3期研究披露了臨床結果:與安慰劑相比,巴瑞替尼單藥或聯合TCS治療16周,AD患者可以達到無瘙癢或幾乎無瘙癢的程度。并且早在第2周,即有部分患者可達到此效果。

作為首款上市的JAK抑制劑蘆可替尼在JAK抑制劑中的銷售額遙遙領先,由于上市時間較晚,巴瑞替尼的銷售額剛開始較低,2019年銷售額為4.269億美元,2020年,由于獲批新冠肺炎(Covid-19)緊急使用授權,巴瑞替尼銷售收入增長50%,達6.39億美元,2021年銷售額高達11.15億美元,然而2022年,巴瑞替尼全球銷售額達8.3億美元,同比下滑26%,銷售額的下滑與類風濕性關節炎市場格局持續加劇有關,不過巴瑞替尼獲批了斑禿新適應癥,不知能否挽回2023年銷售額。

巴瑞替尼的化合物專利將在2029年3月到期,在國內,南京優科制藥于2021年8月3日率先提交了巴瑞替尼片的新3類仿制藥上市申請,有望成為國內首仿、首家過評的品種。

巴瑞替尼針對其他適應癥的多項臨床試驗也在進行中,如銀屑病、特應性皮炎、類風濕性關節炎和免疫性血小板減少癥等(圖4)。


4.png

圖4.巴瑞替尼的部分臨床試驗(數據來源于clinicaltrials.gov數據庫)


IL-17家族


IL-17A是IL-17家族的原型細胞因子,參與正常的炎癥和免疫反應,它在斑塊狀銀屑病,銀屑病關節炎和強直性脊柱炎等的發病過程中起關鍵作用。IL17家族有6成員,包括IL-17A(IL-17)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F。IL-17受體家族由五種不同的受體IL-17R/IL-17RA,IL-17BR/IL-17RB,IL-17RC,IL-17RD/SEF和IL-17RE組成,它們具有共同的細胞質基序稱為SEFIR(成纖維細胞生長因子)域。IL-17RA是所有其他受體的共同亞基,也包括抑制性CBAD(C/EBPβ激活)結構域[3]。


5.png

圖5.IL-17細胞因子和受體家族


IL-17信號傳導通過調節大多數非造血區室細胞中炎癥基因的表達來控制炎癥。圖6A是IL-17調控的常見炎癥基因。圖6B列出其他地方的基因對各自的組織區室具有特異性,并且在介導組織特異性IL-17依賴性炎癥。


6.png

圖6.IL-17調控的主要炎癥基因


靶向IL-17藥物依奇珠單抗


目前全球范圍內共上市5款靶向IL-17A/IL-17RA藥物,分別是諾華的司庫奇尤單抗(Secukinumab,Cosentyx)、禮來的依奇珠單抗(Ixekizumab,Taltz)、Biocad的尼塔奇單抗(Netakimab,Efleira)、優時比(UCB)的比吉利珠單抗(Bimekizumab)和安進和阿斯利康開發的布羅利尤單抗(brodalumab)。其中司庫奇尤單抗、依奇珠單抗和布羅利尤單抗已在國內獲批,比吉利珠單抗也已在國內申報上市。

依奇珠單抗是由禮來開發的一種靶向IL-17A的人源化`lgG4單克隆抗體,于2016年3月首次獲得FDA批準。目前,該藥已獲FDA批準治療多種疾病,包括強直性脊柱炎、中度至重度斑塊狀銀屑病和活動性銀屑病關節炎(PsA)等。依奇珠單抗于2019年9月被NMPA批準,用于治療適合系統治療或光療的中度至重度斑塊型銀屑病成人患者。

在上市的5款藥物中,司庫奇尤單抗和依奇珠單抗銷量最好,自上市以來,依奇珠單抗銷售額快速增長,2021年收入22.13億美元,2022年銷售額達到24.82美元,同比增長12%(圖7)。


7.png

圖7.依奇珠單抗的銷售額


依奇珠單抗多項臨床試驗表明其治療銀屑病患者達到很好的效果(圖8)??偟膩碚f,治療1周即可實現皮損和瘙癢癥狀顯著改善;治療60周,55%的患者達到銀屑病皮損面積及嚴重程度指數(psoriasisareaandseverityindex,PASI)100,持續用藥,皮損清除效果可穩定維持至少4年。


8.png

圖8.依奇珠單抗的部分臨床結果。標注:在斑塊型銀屑病臨床試驗中,PASI75(≥使銀屑病面積和嚴重程度指數減少75%)傳統上一直是治療效果的基準。(數據來源于clinicaltrials.gov數據庫)


除此之外,依奇珠單抗還有一些臨床在研的試驗,如圖9所示。


9.png

圖9.依奇珠單抗部分臨床在研試驗(數據來源于clinicaltrials.gov數據庫)


依奇珠單抗是皮下注射給藥方式,相對于皮下注射給藥,口服給藥方式更能被患者所接受,所以近期禮來花24億美元收購了DICETherapeutics,該公司擁有口服IL17小分子拮抗劑DC-806和DC-853,擴充其在免疫領域管線。


小結


在今年4月底,禮來公布了替爾泊肽的SURMOUNT-2試驗結果,基于此項積極的試驗結果禮來的市值飆升,達4200億美元,超越強生成為全球市值最高的制藥公司。

作為純藥企市值第一的大藥企,禮來的研發管線眾多,涉及糖尿病和肥胖癥、腫瘤、神經領域和免疫四大疾病領域。

在免疫領域涉及的靶點包括JAK、IL-17和IL-23等,擁有口服JAK1/2抑制劑巴瑞替尼、IL-17單抗依奇珠單抗以及IL-13單抗Mirikizumab等。

在這些藥物中,依奇珠單抗的銷售額最高,自上市以來銷售額穩步增長,2022年銷售額達到24.82美元,巴瑞替尼于2021年銷售額首次超過十億美元大關,銷售額高達11.15億美元,然而2022年,巴瑞替尼全球銷售額下滑26%至8.3億美元。Mirikizumab于今年在日本被批準上市,然而于被FDA拒絕批準上市,Mirikizumab目前開發在兒童潰瘍性結腸炎或克羅恩病患者中的研究,如果獲批,會擴展患者人群,這也使得mirikizumab不同于其他同類競品,增加其競爭性。

除此之外,禮來也在其它免疫靶點進行布局,如處于臨床3期的用于治療中度至重度特應性皮炎新型抗炎藥IL-13抑制劑lebrikizumab,自免是一個很大的疾病領域,全球各大藥企紛紛布局,禮來也不甘示弱,布局的種類相信會越來越多。


查看更多 友情鏈接
醫藥研發獵頭  醫療行業獵頭  醫藥獵頭網  醫院獵頭  醫療器械獵頭  廣州大學兼職網 
電話:400-8098-313
版權所有 (C) 2003 迪醫信(北京)科技有限公司
人才許可證: RC1312407  京ICP備15007661號-2
迪醫獵頭 迪醫獵頭網 醫藥獵頭 醫藥獵頭公司 北京醫藥獵頭公司 上海醫藥獵頭公司 廣東醫藥獵頭公司
欧美人禽猛交狂配视频